Трето поколение от най-новите медикаменти за понижаване на холестерола – PCSK9-инхибитори – скоро ще бъде достъпно за пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HoFH), според статия, публикувана на 24 януари в The Lancet Diabetes & Endocrinology.
HoFH е рядко, но сериозно генетично заболяване, засягащо приблизително 30 000 души по света. Характеризира се с изключително високи нива на липопротеин с ниска плътност (LDL-холестерол), известен като „лош холестерол“, над 10 mmol/L (400 mg/dL).
Ако не се лекува, пациентите с HoFH са изложени на риск от натрупване на мастни отлагания по кожата и сухожилията, заболявания на аортната клапа и преждевременна атеросклеротична сърдечно-съдова болест още през първото десетилетие от живота си. Традиционното лечение на HoFH включва статини и езетимиб (Zetia). Статините инхибират синтеза на холестерол в черния дроб, докато езетимиб блокира абсорбцията на диетичен холестерол в тънките черва.
„За съжаление, въпреки използването на статини и езетимиб, по-голямата част от пациентите с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия продължават да имат изключително високи нива на LDL-холестерол“, отбелязват авторите. „Следователно, тези пациенти имат най-голямата неудовлетворена медицинска нужда от допълнителни терапии за понижаване на LDL-холестерола.“
PCSK9-инхибитори – нов подход за контрол на холестерола
PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) е протеин, който се свързва с LDL-рецепторите в черния дроб и пречи на тяхното рециклиране, като по този начин намалява способността на черния дроб да отстранява LDL-холестерола от кръвта. Инхибиторите на този протеин ефективно понижават LDL-холестерола и се понасят добре, но изискват инжекционно приложение и са скъпи.
Преди десетилетие изследвания с моноклонални антитела срещу PCSK9 показаха значително намаляване на LDL-холестерола – с около 30% – при пациенти с HoFH, предимно от европейски произход. По-късни клинични изпитвания при по-разнообразни популации, включително деца и възрастни с HoFH, използвайки моноклонални антитела или малка интерферентна РНК (inclisiran, която инхибира синтеза на PCSK9 в черния дроб), показаха минимално общо понижение на LDL-холестерола и висок процент (50% или повече) на пациенти, които не реагират на лечението.
Lerodalcibep – ново поколение PCSK9-инхибитор
Lerodalcibep (LIB003) е нов малък рекомбинантен фузионен протеин, съставен от аднектин (производно на извънклетъчния матриксен протеин фибронектин, известен със своята „лепкавост“ и роля в клетъчната адхезия и миграция) и кръвен протеин албумин. Този инженерно проектиран протеин е създаден така, че да се свързва и инхибира циркулиращия PCSK9.
Отделни проучвания при пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия и при хора с висок сърдечно-съдов риск показват, че lerodalcibep намалява LDL-холестерола съответно с 65% и 63%. В настоящото проучване – LIBerate-HoFH (фаза 3) – се сравняват безопасността и ефективността на lerodalcibep с тези на моноклоналното антитяло еволокумаб при разнообразна група от 66 пациенти с HoFH, включително пациенти от Турция, Индия и деца. Всички участници в проучването са преминали генетично изследване за потвърждаване на диагнозата HoFH. След това те са били разпределени на случаен принцип да получават месечни подкожни инжекции с 300 mg lerodalcibep или 420 mg еволокумаб за 24 седмици. След това е била проведена осемседмична фаза на изчистване преди преминаване към алтернативната терапия.
И двата PCSK9-инхибитора понижили LDL-холестерола умерено – с около 10%, но при 20% от пациентите се наблюдавало намаление от 30% или повече. Това предполага, че lerodalcibep може да бъде подходящ за някои пациенти с HoFH. В момента lerodalcibep търси одобрение от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) и Европейската агенция по лекарствата (EMA).
